Jean-Philippe Deslys dirige le « Service d'étude des Prions et Infections Atypiques » au CEA de Fontenay aux Roses.

Cette équipe et leurs collaborateurs, des biologistes et des physiciens, ont développé des organoïdes cérébraux, des sortes de mini-cerveaux, qui miment des cerveaux humains atteints de la maladie d’Alzheimer. A l’aide de ce modèle, ils veulent comprendre les mécanismes précoces de la pathologie.

Le projet est soutenu par la Fondation pour la Recherche Médicale.

L’équipe de Jean-Philippe Deslys est spécialisée dans les prions et les infections atypiques. Quel est le rapport avec la maladie d'Alzheimer?

Le lien entre la maladie d’Alzheimer et les prions est relativement récent. 

Pour comprendre le parallèle, il faut d’abord savoir ce que sont les prions : les prions sont issus d’une protéine normale de l’hôte, qui s’agrège sous une forme anormale et qui se propage alors dans les tissus comme une infection. Au contact des prions, les protéines normales changent de forme et deviennent toxiques à leur tour. C’est de cette manière que se développent les maladies dites à prions comme les maladies de la vache folle ou de Creutzfeldt-Jakob.

Depuis quelques années, la communauté scientifique s’accorde pour dire que ce mécanisme serait assez répandu dans le monde du vivant. 

Et c’est le cas pour la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont récemment découvert que le mécanisme de progression de la maladie d’Alzheimer est similaire à celui d’une maladie à prions. Mais attention ! La maladie d’Alzheimer n’est pas une maladie à prions, on parle ici de ressemblance de mécanisme et pas du tout d’infection.

Au cours de la maladie d’Alzheimer, les neurones meurent. Et cela à cause de 2 protéines : le peptide bêta-amyloïde et la protéine Tau. On ne sait pas pourquoi, mais certaines de ces protéines se retrouvent dans le cerveau sous une forme anormale et toxique, elles s’accumulent alors sous forme d’agrégats et provoquent la mort des neurones. On sait aujourd’hui qu’au contact des protéines anormales, les protéines saines changent de forme et deviennent à leur tour toxiques, comme dans les maladies à prions. Ce phénomène conduit à la mort des neurones de proche en proche.

Les agrégats de protéines Tau et de peptides bêta-amyloïdes apparaîtraient 10 à 30 ans  avant les premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer. Pour les observer, les chercheurs ont développé des mini-cerveaux à partir de cellules prélevées chez des individus sains et des patients atteints de forme familiale de la maladie d’Alzheimer. Pourquoi des mini-cerveaux et comment sont-ils produits ?

Il est impossible d’observer la formation et la progression des agrégats toxiques dans le cerveau avec des techniques classiques d’analyse. Les cellules cultivées en 2 dimensions dans des boîtes de culture n’ont pas suffisamment d’échanges entre elles, et les modèles animaux sont trop éloignés de la maladie humaine. 

D’où cette idée incroyable de produire des mini-cerveaux ! Le matériel de base, ce sont simplement des cellules sanguines ou de peau prélevées chez des patients. Ces cellules adultes sont reprogrammées et ramenées à un état de cellules souches, des cellules jeunes et indifférenciées. Pour les faire s’agréger entre elles, les chercheurs utilisent la technique de la goutte pendante. C’est plutôt astucieux ! Ils déposent sur le couvercle d’une boîte des gouttes qui contiennent du milieu de culture et ces cellules souches. Et ils inversent la boîte. Résultat : la goutte ne tombe pas et reste pendue à la surface du couvercle. Et comme ces cellules sont piégées dans la goutte et qu’elles ont un instinct grégaire, elles vont s’agréger entre elles. La structure obtenue est ensuite placée dans une solution remplie de substances nutritives et de facteurs de croissance capables de transformer ces cellules en cellules nerveuses. Au bout de 60 jours, on a un mini-cerveau jeune de 2 à 3 millimètres de diamètre. Les chercheurs utilisent différentes méthodes pour les forcer à vieillir de manière accélérée afin d’obtenir en quelques semaines l’effet de dizaines d’années et se rapprocher des conditions naturelles de la maladie d’Alzheimer. 

On parle de mini-cerveaux, on obtient vraiment des cerveaux miniatures ?

Non pas du tout, ce sont des structures de cellules nerveuses très immatures et hétérogènes. Ces mini-cerveaux sont composés de neurones et de cellules nourricières dans des proportions variables. Aucun ne se ressemble. Il leur manque en plus certaines cellules, les cellules immunitaires par exemple. 

Mais ils sont fonctionnels !
Les cellules expriment la protéine Tau ainsi que le peptide bêta-amyloïde et, dans certaines circonstances, ces protéines peuvent même s’agréger comme dans la maladie d’Alzheimer. On sait aussi que les neurones communiquent entre eux. Quand on stimule le mini-cerveau, certains neurones libèrent des neurotransmetteurs, des molécules qui leur permettent de communiquer entre eux.

Concrètement, qu’est-ce que les chercheurs vont étudier avec ces mi-cerveaux ?

Ce programme de recherche combine des techniques originales pour suivre au cours du temps et avec une précision spatiale inégalée les modifications fonctionnelles du cerveau au tout début de la maladie. Il associe 3 équipes composées de biologistes et de physiciens dont celle de Jean-Philippe Deslys, tous avec des disciplines particulières : la première étudie l’expression des gènes, la seconde fait de l’imagerie ultra-sophistiquée pour analyser la composition du mini-cerveau et pour visualiser ses cellules et l’évolution des agrégats toxiques, et la troisième utilise l’électrophysiologie pour étudier la communication entre les neurones.

Ces analyses seront menées à différents stades du vieillissement des mini-cerveaux. Elles permettront de révéler de nouveaux mécanismes fondamentaux à l’origine de la maladie et de mettre en lumière leur organisation spatiotemporelle.

Vous pouvez soutenir la recherche contre cette maladie d’Alzheimer grâce à un simple SMS, un texto. 

Vous pouvez faire un don de 20 euros.

Pour cela, il vous suffit d’envoyer le mot SOUVENIR par SMS au 92 300

Et si vous souhaitez donner moins, ou donner plus : rendez-vous sur frm.org.

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